forrás: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3025067/
2021-11-10 09:59:12
A kurkumin (diferuloil-metán) egy narancssárga összetevője a kurkumának vagy currypornak (más néven sárga gyömbérgyökérnek), és ez egy természetes polifenol származék, amelyet a növény, a Curcuma longa rizómájából izoláltak. A kurkumint évszázadokon át használták egyes gyógykészítményekben, illetve ételszínező anyagként. A közelmúltban kiterjedt in vitro és in vivo kísérleteket folytattak, amelyek azt sugallták, hogy a kurkumin rákellenes, vírusölő, ízületi gyulladásellenes, amiloidellenes (Alzheimer-ellenes), antioxidáns és gyulladásellenes tulajdonságokkal rendelkezik. Ezeknek a hatásoknak a mögöttes mechanizmusai változatosak, és úgy tűnik, hogy különféle molekuláris céltárgyai vannak, beleértve a transzkripciós faktorokat is (úgy, mint a sejtmagi faktor- κB), a növekedési faktorok (például a véredény belhámi sejtnövekedési faktor), a gyulladáskeltő citokinek (például a tumor nekrózis faktor, az interleukin 1 és az interleukin 6), a fehérje kinázok (mint például az emlős célponti rapamicin, a mitogén által aktivált protein-kinázok és az Akt), továbbá egyéb enzimek (mint pl. a ciklooxigenáz 2 és az 5 lipoxigenáz). Éppen ezért a kurkumin, hatékonyságának és a sokféle céltárgy szabályozási képességének köszönhetően, valamint a biztonságos emberi használat lehetősége miatt jelentős érdeklődést kapott úgy, mint az egyik lehetséges terápiás hatóanyag különféle rosszindulatú megbetegedések megelőzésében és kezelésében, így például az arthritis és az allergiák, az Alzhemer-kór, továbbá egyéb gyulladásos betegségek. Ez az áttekintés öszegzi a kurkumin különféle in vitro és in vivo gyógyszertani szempontjait, valamint a mögötte rejlő hatásmechanizmusokat. A nemrégiben beazonosított molekuláris célpontokat és jelző útvonalakat, amelyeket a kurkumin módosít/szabályoz, szintén megvitatjuk a továbbiakban.
forrás: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7385538/
2021-01-25 11:09:42
A közegészségügy szempontjából, a 21. századot koronavírus vílágjárványok jellemzték: 2002-2003-ban a SARS-CoV vírus ami a SARS-ot okozta; 2012-ben pedig a MERS-CoV bukkant fel majd később pedig 2019-ben egy új béta-koronavírus törzs, név szerint a SARS-CoV–2, ami a példátlan COVID-19 kitörést okozta. A mostani járványhelyzet alatt, az életmentő egészségügyi kihívásoknak és tudományos kutatásoknak az a célja hogy felfedjék az új kórokozó élet-ciklusának a biokémiáját (biochemistry) és evolúciójának genetikai alapjait, ami új megelőző és gyógyászati stratégiákhoz vezethet a SARS-CoV-2 ellen. A mai napig nincs gyógymód a COVID-19-re, és várva a hatásos vakcinát, addig a „régi” gyulladáscsökkentő és vírusellenes gyógyszerekre alapozott fejlődő „durva” protokollok nyújtanak egy alapos és alternatív gyógyító megközelítést a szituációra. Mint egy alternatíva vagy mint egy plusz gyógyászati/megelőző opció, különböző in silico és in vitro tanulmányok kimutatták, hogy kis természetes molekulák, amik a polifenol családba tartoznak, meg tudják bolygatni a koronavírus behatolása és replikációja ciklusának többféle szakaszait. Itt, felülvizsgáltuk a kapacitását az ismert (pl. quercetin, baicalin, luteolin, hesperetin, gallokatekin gallát, epigallokatekin-gallát) és kevésbé ismert (pl. scutellarein, amentoflavone, papyriflavonol A) flavonoidoknak, és az antioxidáns és antimikrobiális funkciókkal rendelkező növényi szövetekben nagy mértékben jelen lévő másodlagos metabolitoknak, hogy képesek e arra hogy megakadályozzák a koronavírus fertőző ciklusában részt vevő fontos fehérjéket, mint például a PLpro, 3CLpro, vagy az NTPase/helikázt. A pleiotropikus tevékenységeiknek és a rendszer-mérgező (systemic toxicity) hatás hiányaiknak köszönhetően, a flavonoidok és derivátumjuk lehetéges hogy képviselik a cél vegyületeket amiket tesztelnek a jövőbeli klinikai vizsgálatokban, hogy gazdagítsák az arzenált a koronavírus fertőzések ellen.
forrás: http://medpublics.com/docs/tripartite_combination.pdf
2021-01-21 10:16:25
A SARS-CoV-2-nek az emberi sejtekbe való bejutásához szükséges géneket, az ACE2-t és a FURIN-t használták „csaliként” a felfelé irányuló szabályozó elemek, kifejeződésük és funkcióik genomikai alapokon nyugvó molekuláris térképének az emberi szervezetben és a patológiailag releváns sejttípusokban történő felépítéséhez. Az ACE2 és a FURIN gének represszorai és aktivátorai a gén elnémítási és túlkifejeződési kísérletek, valamint transzgénikus egérkísérletek alapján kerültek azonosításra. Ezt követően represszorok (VDR; GATA5; SFTPC; HIF1α) és aktivátorok (HMGA2; INSIG1; RUNX1; HNF4α; JNK1/c-FOS) paneljeit használták azoknak a meglevő gyógyszereknek az azonosítására, amelyekben a potenciális koronavírus fertőzést enyhítő ágensek génkifejeződési aláírásaira gyakorolt hatások nyilvánulnak meg. Ezt a módszert használva azonosították a D-vitamint és a kvercetint a 2019 koronavírus (COVID-19) vélhetően csillapító ágensekként. A kvercetint az egyik legjobb eredményt elért terápiás jelöltként azonosították a SUMMIT szuperkomputer gyógyszerdokkolási szűrésében és az expressziós profilozási kísérletek (EPE/expression profiling experiment) génkészlet gazdagítási analíziseiben (GSEA/Gene Set Enrichment Analyses), ami azt jelzi, hogy a strukturálisan nagyon hasonló kvercetin, luteolin és eriodiktiol egyfajta vázként szolgálhat a SARS-CoV-2 fertőzés hatásos gátlóinak a kifejlesztéséhez. E szerint az elképzelés szerint a kvercetin a SARS-COV-2 fehérje célpontjait kódoló 332 humán génből 98 (30 %) kifejeződését megváltoztatja, így a SARS-CoV-2 27 virális fehérjéje közül potenciálisan 23-nak a funkcióival (85 %) interferál az emberi sejtekben. A D-vitamin is képes interferálni a 27 SARS-CoV-2 fehérjéből 19-nek a funkciójával (70 %) úgy, hogy megváltoztatja a SARSCoV-2 fehérje célpontjait kódoló 332 emberi génből 84-nek (25 %) a kifejeződését. Figyelembe véve a kvercetin és a D-vitamin potenciális hatásait, az a megállapítás tehető, hogy az emberi sejtekben jelen levő 27 SARS-CoV-2 fehérjéből 25 (93 %) funkcióit meg lehet változtatni. A GSEA és az EPE-k több olyan gyógyszert, a dohányzást, valamint sok olyan betegségi állapotot azonosítanak, amelyek úgy tűnik, hogy vélhetően koronavírust segítő ágensként hatnak. A koronavírus pandémiában a férfiak magasabb mortalitásának valószínű molekuláris magyarázatára utal, hogy a tesztoszteronnak és az ösztradiolnak eltérő mintázatú hatása van a SARS-CoV-2 célpontokra. Az ösztradiol a tesztoszteronnal ellentétben, érinti a SARS-CoV-2 célpontokat kódoló emberi gének többségének kifejeződését (332-ből 203-ét; 61 %), így potenciálisan a 27 SARS-CoV-2 virális fehérjéből 26 funkcióival interferálnak. Egy hipotetikus hármas kombináció, amely kvercetint/D vitamint/ösztradiolt tartalmaz, a SARS-CoV-2 célpontokat kódoló 332 emberi génből 244 (73 %) kifejeződését befolyásolhatja. Jelentős aggodalomra ad okot, hogy az ACE2 és a FURIN sok emberi sejtben és szövetben, köztük az immunsejtekben fejeződik ki, ami azt jelenti, hogy a SARS-CoV2 celluláris célpontok széles körét képes megfertőzni az emberi szervezetben. Az immunsejtek megfertőződése immunszupressziót, a vírus hosszútávú fennmaradását és a vírus másodlagos célpontokra való átterjedését okozhatja. A jelen elemzések és számos megfigyeléses kutatás azt jelzi, hogy az életkorral összefüggő D-vitamin hiány hozzájárulhat az idősebb felnőttek és korosodó emberek magas mortalitásához. A célzott kísérleti és klinikai 2 vizsgálatok esetében a COVID-19 pandémiát potenciálisan enyhítő ágensekhez, nevezetesen a D-vitaminhoz és a kvercetinhez, valamint az erősen szelektív (Ki, 600 pm) alapvetően specifikus FURIN gátlóhoz történő azonnali hozzáférést (a1-antitripszin Portland (a1-PDX)), bizakodásra okot adó tényezőnek tekinthető. Az ebben a cikkben közölt megfigyeléseknek az a célja, hogy megkönnyítse a célzott kísérleti kutatások követését, és ha szükséges, a randomizált klinikai kísérleteket, hogy azonosítani és validálni lehessen a terápiásan járható intervenciókat, hogy így harcoljunk a COVID-19 pandémia ellen. Főleg a D-vitamin génkifejeződési profiljai és a kvercetin hatásai, valamint vény nélkül kapható gyógyszerekként megállapított biztonságossági minősítésük szólnak erősen a mellett, hogy a COVID-19 pandémiát enyhítő ágensekként életképes jelöltek lehetnek arra, hogy potenciális hasznosságukat, használhatóságukat tovább kutassák. A jelen elemzések eredményeivel összefüggésben egy randomizált intervenciós klinikai kutatás – amely azt értékelte, milyen hatásai vannak az ösztradiolnak a koronavírus fertőzés súlyosságára COVID19 pozitív és vélelmezett COVID19 pozitív betegeknél –, valamint két, a D-vitaminnak a COVID-19 megelőzésére és kezelésére gyakorolt hatásait értékelő intervenciós randomizált klinikai kísérlet felkerült a ClinicalTrials.gov weblapjára.
forrás: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32125455/
2021-01-22 11:19:04
Josef Penninger is the founder and a shareholder of Apeiron, the company that makes rhACE2. Arthur Slutsky has been a paid consultant for Apeiron. No other conflicts of interested have been reported.
forrás: https://app.dimensions.ai/details/publication/pub.1125450507
2021-01-22 10:57:07
In the new millennium, the outbreak of new coronavirus has happened three times: SARS-CoV, MERS-CoV, and 2019-nCoV. Unfortunately, we still have no pharmaceutical weapons against the diseases caused by these viruses. The pandemic of 2019-nCoV reminds us of the urgency to search new drugs with totally different mechanism that may target the weaknesses specific to coronaviruses. Herein, we disclose a new targeted oxidation strategy (TOS II) leveraging non-covalent interactions potentially to oxidize and inhibit the activities of cytosolic thiol proteins via thiol/thiolate oxidation to disulfide (TOD). Quantum mechanical calculations show encouraging results supporting the feasibility to selectively oxidize thiol of targeted proteins via TOS II even in relatively reducing cytosolic microenvironments. Molecular docking against the two thiol proteases Mpro and PLpro of 2019-nCoV provide evidence to support a TOS II mechanism for two experimentally identified anti-2019-nCoV disulfide oxidants: disulfiram and PX-12. Remarkably, disulfiram is an anti-alcoholism drug approved by FDA 70 years ago, thus it can be immediately used in phase III clinical trial for anti-2019-nCoV treatment. Finally, a preliminary list of promising TOS II drug candidates targeting the two thiol proteases of 2019-nCoV are proposed upon virtual screening of 32143 disulfides
